Yo soy Betty, la fea är världens mest populära telenovela med många bearbetningar (bland annat den tyska versionen Lisa's Fate och den amerikanska versionen Ugly Betty) och berättar om det dagliga livet för Beatriz Aurora Pinzón Solano, känd som Betty, sekreterare på ett modeföretag i Colombia, Ecomoda.
Betty, som är föraktad i sitt jobbsökande på grund av sin oattraktiva fysik, försöker skicka ett CV utan foto till Ecomoda.
Armando Mendoza, Ecomodas ordförande, söker en ny sekreterare. Han är förlovad med Marcela, dotter till företagets historiska medgrundare. Och det är hennes bästa vän Patricia som söker jobbet samtidigt som Betty. Hon är Bettys motsats, Marcela är vacker men inte särskilt intelligent.
Marcela vill att Patricia ska spionera på Armando för att förhindra att han är otrogen mot henne. För att tillfredsställa Marcela anställer Armando Patricia som sin sekreterare. Men eftersom han känner till "uppdraget" väljer han också Betty för att försäkra sig om att hon är en allierad.
Eftersom Ecomoda är ett företag som baserar sin framgång på utseendet, placerar Armando Patricia på ett synligt kontor medan han placerar Betty i ett litet rum. Men Betty kommer att använda och missbruka sitt geni för att klara sig och bli mer och mer oumbärlig.