Michael Scofield, en civilingenjör, arresteras för ett bankrån och döms till fem års fängelse. Till sin advokatkompis Veronicas förvåning och obegriplighet vägrar Michael att försvara sig för att lindra straffet; han ber bara domaren som ansvarar för rättegången att bli inspärrad nära sitt hem och får rätt att skickas till Fox River, ett statligt fängelse på nivå 1. Han träffar Brad Bellick, säkerhetschefen som är allt annat än vänlig. Hans cellkamrat är Sucre, en ung puertorican som vill hitta sin fästmö så snart som möjligt.
Där försöker Michael få kontakt med en viss Lincoln Burrows, som inte är någon annan än hans bror. Lincoln har dömts till döden för att ha mördat vicepresidentens bror, men hävdar sin oskuld trots de bevis som samlats mot honom. Michael behöver komma nära sin bror och går till Abruzzi, som är ansvarig för det kvarter där Lincoln befinner sig. Med hjälp av sitt inflytande lyckas Michael vinna över Abruzzi.
Michael, som är övertygad om att hans bror inte är skyldig, ber Veronica ta reda på vem som ligger bakom fallet och berättar för sin bror att han har en plan för att fly...
Michael låtsas vara diabetiker och går ofta till sjukstugan där han träffar Sara Tancredi, den enda läkaren. Hon verkar vara bekymrad av den unge mannen och förtroendet börjar växa. Michael kommer också att påverka fängelsedirektören Henry Pope.
När biskop McMorrow försöker fördröja Lincolns dödsdom får han besök av Secret Service. Paul Kellerman och Daniel Hale är två agenter med brutala och misstänkta metoder. McMorrow blir skjuten och Veronica börjar misstänka att Burrows kan ha blivit lurad.