Adrian Monk cresceu com Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), incluindo uma série de tiques e fobias. Tem um irmão, Ambrose, e um meio-irmão, Jack Jr. (aparece no 9º episódio da 5ª temporada, “Mr. Monk Meets His Dad). No episódio “Sr. Monk vai a Manhattan”, de 2004, sua idade foi dada como 45.
Monk era um detetive brilhante de homicídios, trabalhava para o Departamento de Polícia de São Francisco, até que sua esposa Trudy morreu numa explosão de carro em 1997 ao ir comprar um remédio para Ambrose. Monk sofreu um colapso nervoso pelo fato de não ter encontrado quem matou Trudy, suas fobias (por germes, altura, multidão e até por leite) se agravaram e interferiram de modo que Leland teve que afastar Monk, que se isolou, recusando sair de sua casa por três anos. Com a ajuda da enfermeira prática Sharona Fleming (Bitty Schram), pôde finalmente sair da casa. Começou a executar o trabalho de consultor particular para a polícia em casos muito difíceis.
O capitão Leland Stottlemeyer (Ted Levine) e o tenente Randall “Randy” Disher (Jason Gray-Stanford) contratam Monk quando não conseguem resolver algum caso. Stottlemeyer fica enfurecido frequentemente pelo transtorno de Monk, mas respeita suas habilidades de observação. A atenção obsessiva do Monk permite que perceba coisas minúsculas, e faça as conexões que ninguém mais faz em uma investigação. Monk sempre está em busca de informações sobre a morte da sua esposa, um caso incapaz de ser resolvido.