A história conta a um garoto chamado Hyakkimaru, do qual seu pai sonhava com a hegemonia e fez um acordo com demônios, como pagamento, os demônios roubaram de Hyakkimaru 48 partes de seu corpo. Portanto, a fim de recuperar os órgãos do corpo, Hyakkimaru começou a atacar esses demônios. Seu companheiro de aventura será Dororo, um pequeno ladrão com quem ele genuinamente se tornará amigo. O anime é baseado na obra-prima de Osamu Tezuka.