Passaram cinco anos desde que os acontecimentos da série Ben 10 terminaram.
Agora com 15 anos, Ben Tennyson (com a voz de Alexis Tomassian) retirou finalmente o Omnitrix e retomou uma vida normal, tendo-se esquecido da existência dos seus poderes passados. Mas um dia, o seu avô Max desaparece misteriosamente enquanto investigava novos alienígenas que chegaram à Terra, os DNAlians. Preocupado com ele, Ben decide voltar a vestir o Omnitrix, que, recalibrado, lhe dá acesso a um novo arsenal de poderosos alienígenas.
Rapidamente descobre que a nova raça de extraterrestres que Max estava a investigar, os Comandantes Supremos, está a organizar uma invasão em massa para acabar com a espécie humana (e, por extensão, com todas as outras raças da galáxia). Ben é então levado a formar uma equipa com a sua prima Gwen e o seu antigo inimigo Kevin para enfrentar esta invasão sem precedentes.
Os inimigos que Ben10 encontra são os DNAlians, os HighBreeds e os Vilgax.