Três anos depois dos eventos que marcaram o final da temporada anterior, um corpo, que foi exposto a uma letal e altamente contagiosa toxina, é jogado num local público. Uma exigência é feita: caso um perigoso traficante não seja libertado da prisão, esse mortal vírus será amplamente liberado pela cidade. Jack, que agora comanda uma divisão especial de operações de campo na CTU, tenta encontrar alguma pista para localizar essa perigosa ameaça. Enquanto isso, o impaciente irmão do Presidente é o seu novo chefe de equipe; Kim Bauer agora trabalha na CTU, e terá que provar sua capacidade para um colega; e Jack trabalha ao lado de seu novo e jovem parceiro, Chase.