Lou Taylor Pucci naît dans le New Jersey d'une mère top model et d'un père guitariste. Il commence très tôt à faire du théâtre, jouant dès douze ans à Broadway dans La mélodie du Bonheur. Il décroche en 2002 son premier petit rôle au cinéma, dans Personal velocity : three portraits. En 2005, il est en tête d'affiche du film Age Difficile Obscur avec Tilda Swinton et Vincent D'Onofrio. Sa prestation lui vaut plusieurs prix d'interprétation dans des festivals importants tels Sundance et Berlin.
Après avoir incarné le protagoniste d'un clip vidéo de Greenday, il enchaîne en campant plusieurs personnages secondaires dans des comédies dramatiques telles que Génération Rx ou Fifty Pills. Il donne ensuite la réplique à Jena Malone et Zooey Deschanel dans le road movie The Go-getter. En 2010, il tourne à nouveau sous la direction de Mike Mills dans Beginners, puis rejoint la tête du casting de The Music Never Stopped dans lequel un père essaie de nouer des liens avec son fils à qui la maladie empêche de former de nouveaux souvenirs.
Le comédien navigue entre les styles et on le retrouve aussi bien dans des thrillers (Brotherhood) que dans des comédies romantiques (The Answer man). Il lorgne aussi régulièrement du côté du film de genre, jouant notamment dans Les Cavaliers de l'Apocalypse (2009), Infectés (2010), ainsi que dans le remake du film d'horreur culte de Sam Raimi, Evil Dead (2013).
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