De populairste telenovela ter wereld met vele bewerkingen (waaronder de Duitse versie Lisa's Fate en de Amerikaanse versie Ugly Betty), Yo soy Betty, la fea vertelt het dagelijks leven van Beatriz Aurora Pinzón Solano, bekend als Betty, secretaresse in een modebedrijf in Colombia, Ecomoda.
Veracht in haar zoektocht naar een baan vanwege haar onaantrekkelijke lichaamsbouw, probeert Betty een CV zonder foto naar Ecomoda te sturen.
Armando Mendoza, de president van Ecomoda, is op zoek naar een nieuwe secretaresse. Hij is verloofd met Marcela, de dochter van de historische medeoprichtster van het bedrijf. En het is haar beste vriendin, Patricia, die tegelijk met Betty naar de baan solliciteert. Zij is de tegenpool van Betty, Marcela is mooi, maar niet erg intelligent.
Marcela wil dat Patricia Armando bespioneert om te voorkomen dat hij haar bedriegt. Om Marcela een plezier te doen, huurt Armando Patricia in als zijn secretaresse. Maar, wetende van de "missie", kiest hij ook Betty om er zeker van te zijn dat zij een bondgenoot is.
Omdat Ecomoda een bedrijf is dat zijn succes baseert op uiterlijk, stopt Armando Patricia in een zichtbaar kantoor terwijl hij Betty in een piepklein kamertje zet. Maar Betty zal haar genialiteit gebruiken en misbruiken om zich te redden en steeds onmisbaarder te worden.