Het verhaal draait rond drie gezinnen die samen één grote familie vormen. De pater familias is Jay Pritchett. Hij is gescheiden van zijn eerste vrouw Dede en is opnieuw getrouwd met de veel jongere Gloria Delgado. Zij is afkomstig uit Colombia en heeft al een zoon uit een vorig huwelijk: Manny. Uit zijn eerste huwelijk met Dede heeft Jay twee kinderen. De oudste van de twee is dochter Claire Dunphy, die getrouwd is met Phil Dunphy. Samen hebben ze drie kinderen: Haley , Alex en Luke. Mitchell is Jays enige zoon. Hij is homoseksueel en heeft al vijf jaar een relatie met Cameron Tucker. Samen hebben ze een Vietnamees dochtertje geadopteerd: Lily. De serie geeft een hilarische kijk op het leven van deze drie gezinnen, hun onderlinge samenhang en vele herkenbare situaties uit het gewone dagelijkse leven.