Hell On Wheels vertelt over het Amerika vlak na de burgeroorlog, in 1865, wanneer soldaat Cullen (Anson Mount) vastberaden is om wraak te nemen op de soldaten die zijn vrouw vermoordden. Zijn reis brengt hem naar Hell On Wheels, een gevaarlijke, ruige, wetteloze stad die meereist met de bouw van de allereerste transcontinentale spoorweg.