Tijdreiziger James Cole reist van het jaar 2043 naar het heden om een organisatie genaamd 'The Army of the Twelve Monkeys' ervan te weerhouden een dodelijk virus te verspreiden. In de toekomst zal dit virus ervoor zorgen dat 93,6% van de mensheid uitsterft. Cole wordt geholpen door viroloog Cassandra Railly en, de aan psychische problemen lijdende, Jennifer Goines.