De criminele organisatie THRUSH heeft de H975-bom gestolen en eist $ 350.000.000, binnen 72 uur te betalen door haar voormalige tegenstander: Napoleon Solo. De gebeurtenis dwingt het agentschap U.N.C.L.E. (United Network Command for Law and Enforcement) om de twee agenten van Sectie II, Solo en Illya Kuryakin, die beiden 15 jaar eerder de gelederen verlieten en die sindsdien zijn teruggekeerd naar het burgerleven, opnieuw te activeren: Kuryakin als modeontwerper, Solo als onafhankelijke zakenman...