In de nasleep van de strijd van The Avengers in New York, probeert de wereld grip te krijgen op de aanwezigheid van superhelden, goden, en buitenaardsen in hun midden. Agent Coulson wordt onder mysterieuze omstandigheden weer tot leven gewekt en vormt een elite team van 'Agents of SHIELD' om in het spoor van een geheime organisatie 'The Rising Tide' te blijven. Ondertussen moeten zij omgaan met allerlei andere bedreigingen, zoals een man die plotseling ontdekt dat hij een onvoorstelbare spierkracht heeft.