Gearresteerd voor de overval op een bank, wordt Michael Scofield, een burgerlijk ingenieur, veroordeeld tot vijf jaar gevangenisstraf. Tot verbazing en onbegrip van zijn advocate vriendin Veronica, weigert Michael zich te verdedigen om zijn straf te verlichten; hij vraagt de rechter die zijn proces leidt alleen om opsluiting in de buurt van zijn huis en krijgt het recht om naar Fox River, een niveau 1 staatsgevangenis, gestuurd te worden. Hij ontmoet Brad Bellick, de beveiligingskapitein die allesbehalve zachtaardig is. Zijn celgenoot is Sucre, een jonge Puertoricaan die zo snel mogelijk zijn verloofde wil vinden.
Daar probeert Michael contact te leggen met een zekere Lincoln Burrows, die niemand minder is dan zijn broer. Ter dood veroordeeld voor de moord op de broer van de vice-president, beweert Lincoln zijn onschuld ondanks het tegen hem verzamelde bewijsmateriaal. Michael moet dicht bij zijn broer komen en gaat naar Abruzzi, die de leiding heeft over de buurt waar Lincoln zich bevindt. Met behulp van zijn invloed weet Michael Abruzzi voor zich te winnen.
Overtuigd dat zijn broer niet schuldig is, vraagt Michael aan Veronica om uit te zoeken wie er achter de zaak zit en vertelt zijn broer dat hij een plan heeft om te ontsnappen...
Michael doet zich voor als diabeet en gaat vaak naar de ziekenboeg waar hij Sara Tancredi, de enige dokter, ontmoet. Ze lijkt zich zorgen te maken over de jongeman en het vertrouwen begint te groeien. Michael zal ook de gevangenisdirecteur, Henry Pope, beïnvloeden.
Terwijl bisschop McMorrow het doodvonnis van Lincoln probeert uit te stellen, krijgt hij bezoek van de geheime dienst. Paul Kellerman en Daniel Hale zijn twee agenten met brutale en verdachte methodes. McMorrow wordt neergeschoten en Veronica begint te vermoeden dat Burrows erin geluisd is.