Wanneer een vliegtuig landt op automatische piloot op de luchthaven van Boston, blijkt dat iedereen aan boord dood is. Een mysterieus virus, dat iedereen binnen enkele minuten levend heeft verteerd, heeft zich aan boord verspreid. Olivia Dunham, een FBI agente, wordt belast met deze vreemde zaak. Wanneer haar vriend John Scott (ook een FBI agent) op hun zoektocht naar meer informatie door een ontploffing ook met het virus in contact komt, moet ze samenwerken met Walter Bishop (een gestoorde professor) en zijn zoon Peter om het leven van John te kunnen redden. Maar dat draait helemaal niet uit zoals gepland ...