La serie, come il fumetto, vede come protagonista il giovane Yugi Mutō, ed è principalmente incentrata sul gioco di carte che nel manga si chiama Magic & Wizards, e che nell'anime è detto Duel Monsters (gioco immaginario che è stato poi realizzato anche nel mondo reale col nome di Yu-Gi-Oh!). Nell'universo immaginario dell'anime, il gioco è stato ideato dal miliardario Maximillion Pegasus (Pegasus J. Crawford in originale) e dalla fittizia azienda Industrial Illusions, mentre Seto Kaiba e la sua Kaiba Corporation producono la tecnologia che trasforma le creature disegnate sulle carte in ologrammi realistici.