Michael Scofield commette una rapina. Sembra felice di essere stato catturato e mandato in prigione. Entra a Fox River, una famigerata prigione. Lì incontra suo fratello, Lincoln Burrows, che si trova nel braccio della morte per il presunto omicidio del Vicepresidente degli Stati Uniti. Lincoln è sorpreso di incontrare suo fratello. Ma Michael aveva pianificato tutto. Vuole fuggire dalla prigione con lui. Questo piccolo genio ha la pianta della prigione tatuata su tutto il corpo, insieme a molte informazioni che lo aiuteranno a portare a termine il suo piano. Michael inizia quindi a fare amicizia con alcuni prigionieri per aiutarlo a fuggire. Ci sono Sucre e Abruzzi, uno dei quali è alla disperata ricerca della sua futura moglie, mentre l'altro vorrebbe impadronirsi della sua famiglia mafiosa. Ognuno di loro vuole essere coinvolto in cambio di buona volontà.
Michael sarà rallentato da Bellick, il capo delle guardie carcerarie, da T-Bag, un detenuto molto pericoloso e rispettato.
Michael si innamora della dottoressa del carcere, Sara Tancredi.
L'avvocato Veronica Donovan, amica d'infanzia di entrambi i fratelli, decide di occuparsi del caso di Lincoln. Questo non piace a Kellerman, un agente segreto che vuole rallentare la Donovan.
La fuga è solo l'inizio delle disavventure dei due fratelli.
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