Mai-HiME racconta le vicende di un gruppo di ragazze nate con il dono di scorgere, nel cielo, una particolare stella rossa vicina alla Luna, chiamata Stella delle HiME, nonché capaci di materializzare degli speciali armamenti e le cui vite sono strettamente legate a delle creature di immenso potere che rispondono al nome di Child. Le vicende dell’anime hanno inizio con il trasferimento di Tokiha Mai e di suo fratello minore Takumi nella Terra di Fuuka, isola dove si trova l'Accademia in cui i due ragazzi vengono accolti per aver vinto delle borse di studio. Durante il viaggio in traghetto per raggiungere la loro nuova scuola, si troveranno loro malgrado coinvolti in un fatto misterioso e strano.