Le commissaire divisionnaire Mazoyer a mis en place une cellule spécialisée dans le démantèlement des réseaux du crime organisé. Avec l'accord du procureur, deux lieutenants de police, David Costa, spécialiste de l'infiltration, et Joël Roman, lyonnais de naissance, ont ainsi tous les pouvoirs pour infiltrer les organisations les plus dangereuses de la métropole lyonnaise. Leur principale cible est Francis Paoli, tête pensante du plus puissant réseau de drogue de Lyon. La cellule va très rapidement harponner Alice Dornier, l'ancienne maîtresse de Paoli qui va accepter de coopérer en échange de la libération anticipée de son frère emprisonné pour braquage.
Lyon Police Spéciale n'a malheureusement pas connu de seconde saison, mais a été l'objet d'une suite sous forme d'un téléfilm en deux parties, qui s'intéressait cette fois-ci aux réseaux d'immigration clandestine d'Europe de l'Est, sous la houlette d'un autre réalisateur.