La serie parla di Lizzie McGuire e delle sue avventure alla scuola media con i suoi due migliori amici, Miranda e Gordon. Le loro avventure variano dai problemi con un'insegnante a quelli di anoressia. Nonostante Lizzie e Gordon siano solo amici hanno sempre sentito una certa attrazione l'uno verso l'altra. Tutti e due conoscono ogni cosa della vita dell'altro: si conoscono da quando Lizzie aveva un giorno. Nonostante ciò mantengono solo un rapporto di amicizia. Comunque Lizzie, a volte, dà a vedere che è un po' innamorata di Gordon. A complicare la vita a Lizzie ci sono suo fratello Matt e la sua ex migliore amica Kate, che Lizzie continua ad aiutare anche se la tratta male. Ma per fortuna Matt ha un amico, Lanny, con cui giocare altrimenti per Lizzie la vita sarebbe stata veramente difficile.