La serie narra le vicende di una famiglia borghese degli anni '50 - '60 che vive nella città di Milwaukee, i Cunningham; la famiglia è composta da Howard, proprietario di un negozio di ferramenta, da sua moglie Marion, casalinga, e dai figli Charles (detto Chuck), Richard (detto Richie) e Joanie. Il figlio maggiore Chuck appare sporadicamente solo durante la prima e seconda stagione (interpretato da due diversi attori), per poi scomparire dal cast senza alcuna spiegazione da parte degli sceneggiatori, lasciando solo i due figli minori di età adolescenziale.
Il quadro è completato dai migliori amici di Richie, Ralph Malph e Warren "Potsie" Weber (in particolar modo il secondo avrà dapprima un ruolo maggiore del primo, in quanto sarà identificato nelle prime puntate come il miglior amico di Richie, infatti inizialmente è l'unico dei due che comparirà nella sigla iniziale), e soprattutto da Arthur Fonzarelli, detto Fonzie (o anche Fonz nella versione originale), meccanico rubacuori con più di un tocco alla James Dean, che all'inizio della terza stagione andrà a vivere in un piccolo appartamento ricavato sopra il garage dei Cunningham. Nato come tipico duro e delinquente giovanile anni '50 di poche parole che avrebbe dovuto avere un ruolo marginale nel telefilm per dare un tocco di realismo maggiore, il personaggio, visto il successo che ottenne, si trasformò in pratica in un membro della famiglia Cunningham che fa da mentore a Richie grazie alla sua maggiore esperienza, cioè quello che avrebbe dovuto essere il ruolo del fratello maggiore Chuck, che per questo probabilmente sparì dalla serie.
Nel corso della serie vari altri personaggi intrecceranno le loro storie con quelle dei protagonisti, fra cui i più importanti sono Arnold e Alfred, che si alternano come proprietari del locale frequentato dai giovani, Arnold's, e Chachi Arcola, cugino di Fonzie e innamorato di Joanie. Dopo la sesta stagione, Richie e Ralph lasceranno la serie e faranno la lor