American Dad! parla di una tipica famiglia americana di quattro componenti: Stan Smith un agente della C.I.A. repubblicano, sua moglie Francine e i due figli adolescenti Hayley e Steve. Alla famiglia si aggiungono Roger, un alieno che Stan ha salvato dall'Area 51, e Klaus, un uomo nel corpo di un pesce rosso risultato di un esperimento della stessa C.I.A. negli anni settanta e che parla con accento tedesco (si scoprirà in seguito che era uno sciatore della Germania dell'Est).