I 4400 in giro per il mondo sono minacciati da strane malattie che li colpiscono e Tom e Diana si trovano immischiati in una situazione delicata. Dennis Ryland torna a capo della NTAC e impartisce lo sgradito ordine di mettere in quarantena tutti i 4400, sia i malati sia quelli non colpiti dalla malattia. L'azione obbliga il 4400 Center a intervenire e a creare un rifugio nella speranza che qualcuno dei 4400 possa sfuggire alla quarantena. Intanto, Tom e Diana scoprono un terribile segreto che vedrebbe il governo coinvolto direttamente nelle malattie dei 4400.
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