L'estinzione del genere umano sembra essere vicina. Una cometa, o quella che tale sembra essere, punta verso la Terra. Tutte le città del mondo lanciano missili nucleari per distruggerla, ma senza risultato. La palla di luce entra nell'atmosfera, rallenta ed esplode, liberando 4400 uomini, donne e bambini di ogni età. Si tratta di persone scompare da almeno 50 anni e non ricordano nulla degli ultimi giorni trascorsi, come se il tempo si fosse per loro fermato.
Dopo un periodo di quarantena viene permesso loro di tornare a casa dai propri famigliari, ma presto s'accorgono di possedere abilità particolari.
Il compito di sbrogliare il mistero dei 4400 è affidato a Tom e Diana, due agenti di sicurezza.