San Francisco, California: in un bar l'avvocato Nate Mulligan chiede alla sua segretaria, Madison, di tornare in ufficio con lui per finire il lavoro. Ma lei gli chiama un taxi e lo manda da solo. Quando si gira per guardare fuori dalla finestra, vede un uomo che la sta fissando. Quando si gira nuovamente, l'uomo non c'è più. L'indomani Madison, in ufficio, trova il corpo di Nate morto. Fatto che attira l'attenzione di Sam e Dean. I due giungono sul posto e si recano all'obitorio dove, esaminando il corpo, vedono che il cuore è stato estratto e ipotizzano l'attacco da parte di un animale. Durante le indagini, i Winchester conoscono Madison, la quale confessa loro che l'assassino potrebbe essere il suo ex ragazzo, Kurt, che aveva visto il giorno dell'omicidio fuori dal bar. Sam e Dean si recano così all'appartamento di Kurt, che però è vuoto. Mentre Sam rimane con Madison, temendo che lei possa essere la prossima vittima, Dean va alla ricerca di Kurt. Mentre Sam tiene sotto controllo la situazione, Dean trova il corpo di Kurt morto con accanto una Madison trasformata. Preoccupato per l'incolumità del fratello, Dean chiama subito Sam, il quale però sostiene che Madison non si sia mossa mai di lì ma, proprio mentre lo dice, nota sul braccio della ragazza una ferita. Sam si trova allora costretto a legare Madison ad una sedia, cosa che farà a malincuore, avendo instaurato un buon rapporto con lei. Mentre Sam trascorre il suo tempo a controllare Madison, Dean continua la ricerca per capire chi è in realtà l'assassino. Dean scopre che il lupo mannaro che ha morso Madison è Glen, suo vicino di casa. Riesce così ad ucciderlo e torna al motel. Sam è ancora con Madison, la quale non si è trasformata. Sam e Madison passano una giornata di passione insieme ma, la sera dopo, durante la luna piena, Madison si trasforma di nuovo, costringendo i ragazzi ad ucciderla. Dean si prepara a sparare quando Sam lo ferma: deve essere lui ad ucciderla, come promesso alla stes
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