Arrestato per la rapina di una banca, Michael Scofield, ingegnere civile, viene condannato a cinque anni di carcere. Tra lo stupore e l'incomprensione dell'amica avvocato Veronica, Michael rifiuta di difendersi per ottenere un alleggerimento della pena; si limita a chiedere al giudice incaricato del processo di essere incarcerato vicino a casa sua e ottiene il diritto di essere mandato a Fox River, una prigione statale di livello 1. Incontra Brad Bellick, il capitano della sicurezza, tutt'altro che gentile. Il suo compagno di cella è Sucre, un giovane portoricano che vuole trovare al più presto la sua fidanzata.
Nel frattempo, Michael cerca di mettersi in contatto con un certo Lincoln Burrows, che non è altro che suo fratello. Condannato a morte per aver ucciso il fratello del Vicepresidente, Lincoln si dichiara innocente nonostante le prove accumulate contro di lui. Michael ha bisogno di avvicinarsi al fratello e si reca da Abruzzi, responsabile del quartiere in cui si trova Lincoln. Usando la sua influenza, Michael riesce a conquistare Abruzzi.
Convinto che il fratello non sia colpevole, Michael chiede a Veronica di scoprire chi c'è dietro il caso e dice al fratello che ha un piano per fuggire...
Fingendosi diabetico, Michael si reca spesso in infermeria dove incontra Sara Tancredi, l'unica dottoressa. Lei sembra essere turbata dal giovane e la fiducia inizia a crescere. Michael influenzerà anche il direttore del carcere, Henry Pope.
Mentre il vescovo McMorrow cerca di ritardare la condanna a morte di Lincoln, riceve la visita dei servizi segreti. Paul Kellerman e Daniel Hale sono due agenti dai metodi brutali e sospetti. McMorrow viene ucciso e Veronica inizia a sospettare che Burrows sia stato incastrato.