Con l'avvicinarsi del giorno del matrimonio di April e Matthew, i medici del Grey & Sloan Memorial Hospital si preparano al grande giorno mentre si occupano dei loro problemi. Derek sta valutando la possibilità di lavorare con una società che vuole usare il suo nome per sostenere il loro lavoro, ma Derek rifiuta la loro offerta perché "non vedono il quadro generale" e perché dovrebbe lavorare meno in modo che Meredith possa prendersi più tempo per la sua ricerca sulla vena porta. Alex inizia ad andare d'accordo con suo padre, ma arriva ad uno STOP quando suo padre comincia a parlare male di sua madre. Alex spiega che non sono una famiglia, e si allontana stringendo la mano al padre per salutarlo. Meredith e Cristina sono all'atto finale mentre si preparano per i vestiti da damigelle d'onore, ma quando si vedono al matrimonio di April, cercano di capire i loro diversi punti di vista e accettano di trovarsi in luoghi diversi delle loro vite. Meredith ammette di essere gelosa del successo di Cristina e Cristina confessa che Meredith è una grande mamma e un grande chirurgo. April interrompe il momento chiedendo che la facciano sentire speciale perché è il Suo giorno. Bailey dice a Ben che è essenzialmente colpa sua per i suoi problemi DOC perché i suoi sintomi sono peggiorati solo quando lui ha abbandonato la chirurgia. Webber deve prendere in consegna un intervento chirurgico di Shane perché Shane era diventato così avvolto nelle sue capacità da rivivere la notte della morte di Brooks. Durante il matrimonio di April e Matthew, Derek riceve una telefonata dal Presidente degli Stati Uniti, e Jackson si alza e confessa ad April di amarla.