Webber dopo aver confessato a Derek di essere stufo di vivere in un albergo, quest'ultimo lo invita a stare da lui. Richard rimane shockato quando si accorge che il sui amico-collega ogni mattina si sveglia alle tre per andare a pescare, così intuisce che c'è qualcosa in Derek che non va: è Meredith! Intanto Meredith cerca di superare questo terribile periodo parlandone con Cristina e consultando un libro di psicologia, ma non sembra aiutarla. Intanto i medici all'ospedale sono impegnati in tre casi il primo è quello di due ragazze coinvolte in una gara per vincere un matrimonio gratis, ma le due si faranno davvero male! In seguito arriva un ragazzo che, nonostante sia caduto da 3.500 metri, è ancora vivo e senza alcuna ferita grave. Questo fa riflettere Meredith, la ragazza infatti ricorda quando alcuni mesi prima annegò e fu salvata da Derek. Finalmente ogni sua paura era andata via... sensazione che provò solo per pochi instanti, le paure ritornano presto e proprio queste paure hanno ostacolato il rapporto con Derek. Il terzo paziente, che è malato di cuore, è operato da Izzie con la dott.ssa Hahn: sarà un successo! Callie intanto cerca vendetta: tramite Mark farà un bel scehrzetto a George. Quest'ultimo intanto prende appuntamento con Izzie per la sera dove finalmente potranno fare sesso. Ma giunto, nonostante l'atmosfera sia perfetta Izzie scoppia in lacrime ammettendo di esser stanca per continuare. Lexie instaura un rapporto d'amicizia con Alex che sfocerà in una notte di sesso nella stanza di Alex (casa dove abita anche Meredith). Quando Meredith sente un enorme fracasso apre la porta della sua stanza e li vede insieme.
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