Izzie non potrebbe essere più elettrizzata quando George le promette che dirà a Callie che il loro matrimonio è finito, ma dopo una giornata di lavoro accanto alla "rivale" ordina a George di non dirle niente, perché in quanto suo capo, le renderebbe il lavoro un inferno. Derek trascorre la notte con Meredith, ma lei esige che lui se ne vada perché il loro rapporto si basa solo su "sesso e battutine", per cui non è contemplato restare a dormire nello stesso letto o uscire a cena assieme. Cristina intanto è alle prese con i suoi regali di nozze, e invece di restituirli come nella tradizione decide di scambiarli con favori professionali. In quel momento arriva in ospedale la mamma di Burke, e Cristina si nasconde. Richard sta provando a delegare il proprio lavoro per stare più tempo con la moglie, ma si rammarica presto di aver affidato la custodia di un bambino malato a Callie, che delegando a sua volta ha permesso al padre, spacciatore di droga, di portarselo via prima dell'arrivo dei servizi sociali. Mentre Callie sempre più confusa cerca per l'ospedale il bambino scomparso, incontra Mark, che le chiede se stia bene; lei confessa di temere che George abbia una relazione, e Mark le consiglia di parlarne col marito prima che questo conflitto possa rovinarle la carriera. Meredith dopo esser stata seguita tutto il giorno da sua sorella Lexie, alla fine le dice di lasciarla stare, perché non ci tiene proprio a conoscerla. Lexie le fa notare che hanno lo stesso padre, e che sarebbe normale parlarsi, ma Meredith le risponde che il loro padre non è lo stesso, il suo la ha abbandonata a 5 anni per scegliere lei e la nuova famiglia. Dopo aver rimandato il momento per tutta la giornata, Cristina affronta la mamma di Burke. Lei vuole solamente le chiavi di casa per prendere alcuni beni personali del figlio, ma Cristina le chiede anche di portarsi via i regali di nozze. Alla fine della giornata George incontra la moglie che sta finendo il turno, lei sa che lui le vor