Burke e Cristina continuano ad operare sempre insieme e ciò crea malcontenti tra specializzandi e non, ignari del reale motivo della stretta collaborazione della coppia. Derek riceve l'inaspettata visita della sorella Nancy che inizialmente crea un equivoco tra l'uomo e Meredith. Mark e Addison accolgono calorosamente Nancy, al contrario di Derek. Izzie torna al lavoro sotto la supervisione di Meredith e insieme si occupano di una donna con una mano bruciata ma Izzie potendo solo osservare capisce che la donna non ha solo un problema alla mano ma che ha bisogno di sostegno psicologico. Callie non riesce a rivelare a George che ha passato una notte con Mcsteamy e il povero George si prodiga in qualsiasi modo per farsi perdonare non sapendo di essere lui il problema tra di loro. Karev,intanto, ha delle serie perplessità sulla sua specializzazione: chirurgia plastica o il "team della vagina"? Le qualità professionali della D.ssa Bailey vengono messe in discussione a seguito di quanto successo con Denny e ciò la porta a sentirsi emarginata dai suoi colleghi, soprattutto dopo che il suo nome viene eliminato dalla lavagna degli interventi da eseguire. Mark cerca di avvicinarsi a Callie senza alcun successo, la quale alla fine decide di chiedere a George di starle alla larga finché non sarà realmente pronto a stare con lei. Derek parla con Meredith e decide di seguire il consiglio della sorella riguardo la sua vita privata.