Dopo l'intubazione praticata da Michaela, Marjorie sembra essersi ripresa. Anche Horace lascia la clinica, sopravvissuto anche grazie alle amorevoli cure di Rebecca Quinn, che si rivela un'aiutante preziosa per la sorella. Nel frattempo Elizabeth discute con Marjorie della sua relazione con Loren, che reputa indecente e scorretta. Le due donne si lasciano in malo modo prima che la madre raggiunga Sully e i nipoti fuori città. Dopo un paio di giorni, Marjorie viene colpita da una polmonite che non le lascia scampo. La donna dice addio alla sorella, e passa gli ultimi istanti di vita insieme a Loren, che rimane distrutto dalla sua perdita. Elizabeth dà la colpa della morte della figlia a Michaela, che ha scelto di praticare la nuova tecnica senza preoccuparsi dei rischi. Michaela si sente in colpa per il medesimo motivo. Nel frattempo l'epidemia non si arresta e anche Preston e Daniel si ammalano. Quando per curare quest'ultimo Michaela deve nuovamente scegliere se praticare o no l'intubazione, il dottor Quinn chiede consiglio alla sorella Rebecca, che la invita a fidarsi della propria opinione di medico. Il Dr. Mike decide di rischiare, stavolta con successo. Daniel guarisce pienamente dalla difterite. Quando l'epidemia è finalmente debellata, anche Preston si rimette in sesto e conferma ad Andrew il suo posto alla clinica. Elizabeth chiede perdono a Michaela e conferma che il lavoro di medico è difficile proprio perché si basa su decisioni volte a salvare la vita delle persone. Tutta la famiglia Quinn decide di festeggiare il Ringraziamento a casa. Michela invita anche Andrew, ormai molto legato a Colleen, mentre Daniel trova il modo di far arrivare a casa anche Sully, nascondendolo agli occhi dei soldati.
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