Rex ha avuto un nuovo infarto. Le vicine di casa di Bree si recano in ospedale per cercare di confortare la loro amica. Felicia dice a Zach che suo padre Paul è fuggito lasciandolo da solo, ma il ragazzo non ci crede. Dopo aver letto il diario segreto di Martha Huber, Susan cerca in tutti i modi di contattare Mike. Quest'ultimo ha messo fuori combattimento Paul Young e lo sta conducendo fuori città. Lynette scopre che Tom ha perso il lavoro. L'uomo decide che d'ora in poi rimarrà a casa a fare il "mammo", mentre Lynette riprenderà a lavorare. Durante l'udienza contro Carlos, Gabrielle cerca di scagionare suo marito dall'accusa di essere un picchiatore di omosessuali. John rivela a Carlos di essere l'amante di Gabrielle; Solis ha un nuovo scatto d'ira davanti al giudice ed alla giuria. Rex scopre che il suo malessere è stato provocato dall'assunzione fuori scala di potassio. Il medico suggerisce che Bree potrebbe avergli avvelenato il cibo. Più tardi Bree riceve una telefonata dall'ospedale: Rex è morto. Paul Young racconta tutta la verità a Mike. Deirdre vendette a Mary Alice (che allora era Angela Forrest) il suo bambino Dana per avere dei soldi con cui comprarsi la droga. In seguito i Forrest si stabilirono a Wisteria Lane, cambiarono i loro nomi ed iniziarono una nuova vita. Tre anni dopo, Deirdre si presentò a casa loro reclamando Dana (cioè Zach). Durante una colluttazione, Mary Alice accoltellò a morte Deirdre. Gli Young occultarono il cadavere di Deirdre che fu seppellito sotto la piscina all'interno di un baule per giocattoli. Edie si reca a conoscere i suoi nuovi vicini di casa, la signora Betty Applewhite e suo figlio Matthew. Un velo di mistero sembra attorniare i nuovi arrivati. Nel frattempo, Zach aggredisce Felicia, prende in ostaggio Susan e si prepara a sparare a Mike. Saputa la verità, Delfino decide di non attuare la sua vendetta nei confronti di Paul Young. Ignaro di quanto sta per accadergli, l'uomo rientra in casa.