E' sabato, e Will è stato invitato ad una festa di famiglia di Maggie dove conosce Denise, la sorella di Maggie, la quale subito dopo fa un incidente da sola in macchina. Viene portata in ospedale in quanto la ragazza dice che non ci vede più. Di lei si occupa Will. Nel frattempo un indonesiano si presenta all’ospedale con una misteriosa malattia. Will scopre solo in seguito che Denise è una transgender e che ha un cancro alla prostata. Reese e Charles affrontano un insolito caso di gravidanza, mentre Connor esegue un intervento a cuore aperto senza il consenso di Latham. Natalie e Jeff continuano a vedersi di nascosto da tutti, ma all'ospedale Maggie e altri colleghi si accorgono che c'è qualcosa tra di loro. Will, invece, è sempre più interessato da Nina, la patologa del Chigaco Med.