Il dottor Rhodes ha ereditato la gestione del reparto di chirurgia cardiotoracica, ma dovrà affrontare un periodo di prova per riuscire a diventare un vero professionista. Al suo fianco c'è il dottor Latham, il quale, creerà diversi problemi a Connor. Sarah Reese è rimasta senza lavoro e lavora come barista, ma accetterà l’offerta di specializzazione in psichiatria da parte del dottor Charles. Il dottor Choi, invece, prende il posto del dottor Rhodes diventando il nuovo capo del pronto soccorso, ma fin da subito ha dei problemi con tutti gli altri colleghi. Intanto, Natalie e Will dovranno curare una paziente incinta che è rimasta coinvolta in un incidente d'auto. Sono costretti ad eseguire alla fine un cesareo d'emergenza sulla donna, per tentare di salvare la vita al figlio. Will è geloso per il rapporto tra la dottoressa Manning e il nuovo dottore tirocinante al 4 anno, Jeff Clarke, ex vigile del fuoco e grande amico del suo ex marito defunto. Infatti dopo una serata passata insieme finiscono a letto. April deve curarsi per almeno 5 mesi per il problema della tubercolosi e ha paura di contagiare il suo fidanzato.