La Francia dichiara guerra al Regno di Napoli gettando nello sconforto Rodrigo, che cerca invano alleati. Intanto Lucrezia, innamorata di Alfonso d'Este, dopo aver chiesto inutilmente il divorzio, decide di avvelenare il marito. E mentre i Borgia si rifugiano a Castel Sant'Angelo per resistere all'assalto francese, Cesare, ostaggio dei Colonna, subisce la vendetta di Marcoantonio.
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