Sheldon e Amy conducono un esperimento per trovare un possibile collegamento tra fisica e biologia, ma, temendo che la cosa possa influire sulla loro relazione, decidono di darsi delle regole; finiranno, però, per fare progressi solo offendendosi ed arrabbiandosi. Nel frattempo Leonard, sentendosi ignorato per via della troppa amicizia tra Raj e Penny, si sfoga con Howard e Bernadette e viene da loro convinto a confrontarsi con i due che, parlando in sua vece ignorandolo nuovamente, gli fanno capire che semplicemente si sente troppo insicuro.