Hercule Poirot vient de clore une affaire au Moyen-Orient pour le compte de l'armée. Arrivé à son hôtel d'Istanbul, il reçoit un télégramme lui demandant de rentrer d'urgence à Londres. Il rencontre son ami Xavier Bouc, directeur de la compagnie internationale des wagons-lits, qui lui trouve une place avec difficulté dans le premier Orient-Express au départ pour l'Angleterre. Lors du trajet, Samuel Ratchett, riche homme d'affaires américain, demande au détective belge de le protéger, pensant qu'on en veut à sa vie, mais Poirot refuse. Le lendemain, Ratchett est retrouvé dans son lit poignardé à de multiples reprises. Le train étant immobilisé par la neige, le coupable se trouve forcément à son bord...