Muchos años en el futuro después de las hazañas de Yugi Mutou, Domino City se ha convertido en una sombra de lo que era antes: Neo Domino City. Existe una fuerte división entre ricos y pobres, y cerrar esa brecha resulta difícil. Neo Domino parece estar en condiciones de entretenerse con un nuevo y salvaje evento llamado "Riding Duels", la forma más nueva de jugar al siempre popular juego de cartas Duel Monsters. Aparece Yusei Fudou, un joven que vive al margen de la ley y que establece sus propias reglas. Su deseo de reclamar lo que es suyo de un viejo amigo se convierte en mucho más de lo que él y muchos de sus nuevos compañeros llamados "Signers" hubieran esperado.