Saintia Shō cuenta la historia de una muchacha llamada Shōko, quien de pequeña fue rescatada por un Santo de Oro de unos seres maligno cuando esta encontró una manzana dorada. En el presente, Shōko decide buscar a su hermana Kyōko a la que no ha visto durante cinco años. Shōko sabe que la fundación Graude fue la que se llevó a su hermana por lo que decide buscar a la actual jefa de dicha fundación, Saori Kido quien asiste a la misma escuela que ella. En medio de su búsqueda es atacada por un ser maligno que trata de secuestrarla hasta que es rescatada por su hermana Kyōko, esta le revela que ella se ha convertido en una Saintia, un Santo femenino protectora de la diosa Athena quien ha reencarnado precisamente en la figura de Saori. Más adelante se revela que los seres malignos que han atacado a Shōko son espíritus malvados llamados Dryads quienes están al servicio de Eris, diosa griega de la discordia quien se presenta como la principal antagonista del manga. Eris desea atrapar a Shōko para apoderarse de su cuerpo, por lo que Kyōko decide tomar el lugar de su hermana para poder protegerla. Saori consuela a Shōko prometiéndole que salvarán a su hermana, mas esta le pide que le permita reemplazar a su hermana como Saintia y ayudarla a combatir a las fuerzas del mal.