Desde muy pequeño, Natsume ha poseído la capacidad de ver espíritus, también conocidos como yokai, una habilidad que complica su vida y le obliga a mantenerse alejado de sus compañeros por su seguridad.
Mientras es acechado por un yokai, Natsume desata sin querer un poderoso espíritu encerrado en un Maneki-Neko, una figura tradicional japonesa de gato de la suerte. Este espíritu parece tener conocimiento de su abuela, Reiko, y muestra un interés particular en el legado que ella transmitió a su nieto: el Libro de los Amigos. Se dice que este libro, que otorga el poder de controlar a los yokai cuyos nombres están inscritos en él, es la causa de la incesante persecución de Natsume por parte de estas entidades espirituales. O bien quieren recuperar su nombre, o bien el libro como fuente de poder.
Es en parte por estas razones que "Nyanko-sensei", el espíritu que Natsume ha liberado, acompañará y defenderá al joven en su misión de restaurar los nombres de los yokai.