Tras graduarse, Clarke comenzó su carrera con un papel en la serie de la BBC Doctors, y un papel co-protagonista en el telefilme norteamericano Triassic Attack.
Desde 2011 ha interpretado a Daenerys Targaryen en la serie fantástica y de gran éxito de HBO Juego de tronos, basada en la serie de novelas Canción de hielo y fuego, escritas por George R. R. Martin. Por su papel en la serie, fue nominada tres veces a los Premios Primetime Emmy en la categoría de mejor actriz de reparto en Serie dramática.
En 2012 participó en las películas Spike Island en el papel de Sally Harris, y en el cortometraje de suspense Shackled como Malu.
En 2013 realizó su debut en Broadway interpretando a Holly Golightly en la adaptación teatral del clásico de Truman Capote de 1958 Breakfast at Tiffany's. Además de poner voz a Marianne en la serie animada Futurama en el episodio "Stench and Stenchibility". En la gran pantalla, Clarke protagonizó junto con Jude Law y Demián Bichir la película Dom Hemingway que fue estrenada por Fox Searchlight Pictures el 4 de abril de 2014.
En 2015 protagonizó junto con Arnold Schwarzenegger la película Terminator Génesis interpretando a Sarah Connor. Se le ofreció el papel de Anastasia Steele en la película Cincuenta sombras de Grey pero lo rechazó debido a la gran cantidad de desnudos que debía hacer.
En 2016 interpretó a Louisa "Lou" Clark en la película Me Before You basada en el libro homónimo escrito por Jojo Moyes. Luego participó en Above Suspicion en el papel de Susan Smith, estrenada en 2017. En noviembre de 2016, fue confirmada para interpretar a Qi'Ra en el spin-off de Star Wars Han Solo: una historia de Star Wars, junto a los actores Alden Ehrenreich y Donald Glover.
Fue confirmada para un papel en la película The Beauty Inside, a estrenarse en 2018.