New York City im Jahr 1896. In kurzer Zeit werden mehrere grausam zugerichtete Leichen von jungen männlichen Prostituierten gefunden. Der frisch bestellte Polizeichef Theodore Roosevelt übergibt geheime Ermittlungen an den früheren Kriminal-Psychologen Dr. Laszlo Kreizler. Der erhält im Wesentlichen Unterstützung vom Zeitungs-Illustrator John Moore sowie Roosevelts Sekretärin Sara Howard, die vom Ehrgeiz getrieben wird, zum ersten weiblichen Detective der Stadt zu werden.
Monk kehrt in dem Film Mr. Monk's Last Case: A Monk Movie wieder.
Ob es wirklich der letzte Fall des Adrian Monk sein wird, steht nicht fest. Es ist allerdings leider das letzte Mal, dass Monk mit seiner deutschen Stimme spricht, denn Bodo Wolf, fester Synchronsprecher der Rolle seit Start seit 2002, ist Ende November 2023 im Alter von 79 Jahren verstorben.
Adrian Monk, brillanter Detektiv mit Zwangsstörungen aus San Francisco, kehrt zurück für einen vielleicht letzten Fall, bei dem es nochmal sehr persönlich wird. Denn seine geliebte Stieftochter Molly, gespielt von Caitlin McGee (Mythic Quest), eine Journalistin, die sich auf ihre Hochzeit vorbereitet, ist in die Sache verwickelt.