Michael Scofield begeht einen Raubüberfall. Er scheint froh zu sein, dass er erwischt wird und ins Gefängnis kommt. Er kommt nach Fox River, ein berüchtigtes Gefängnis. Dort trifft er auf seinen Bruder Lincoln Burrows, der wegen des angeblichen Mordes am Vizepräsidenten der Vereinigten Staaten in der Todeszelle sitzt. Lincoln ist überrascht, auf seinen Bruder zu treffen. Doch Michael hat alles geplant. Er will mit ihm aus dem Gefängnis ausbrechen. Das kleine Genie hat sich den Grundriss des Gefängnisses auf den ganzen Körper tätowieren lassen, zusammen mit einer Menge Informationen, die ihm helfen werden, seinen Plan zu verwirklichen. Michael freundet sich mit einigen Gefangenen an, die ihm bei der Flucht helfen sollen. Da sind Sucre und Abruzzi, von denen der eine verzweifelt seine zukünftige Frau sucht und der andere seine Mafiafamilie übernehmen möchte. Jeder von ihnen will sich im Gegenzug für guten Willen engagieren.
Michael wird von Bellick, dem Chef der Gefängniswärter, von T-Bag, einem hochgefährlichen und angesehenen Häftling, aufgehalten.
Michael verliebt sich in die Gefängnisärztin Sara Tancredi.
Die Anwältin Veronica Donovan ist eine Jugendfreundin der beiden Brüder und beschließt, Lincolns Fall zu übernehmen. Das gefällt Kellerman nicht, einem Geheimagenten, der Donovan aufhalten will.
Die Flucht ist nur der Anfang der Missgeschicke der Brüder.
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