Katie ist Hausärztin und der emotionale Mittelpunkt der vier Freundinnen in «Mistresses». Als sie einen krebskranken Patienten – ihren heimlichen Geliebten – in den Tod begleitet, gerät sie wegen ihres standeswidrigen Verhaltens und einer fatalen Verstrickung mit dem Sohn des Verstorbenen in Gefahr. Ihre Freundin Trudi, die biedere alleinerziehende Witwe eines 9/11-Opfers, verliebt sich in einen attraktiven Mann, ebenfalls alleinerziehend. Doch die Schatten der Vergangenheit erschweren ihren Versuch eines Neuanfangs. Die Rechtsanwältin Siobhan wiederum ist glücklich verheiratet, doch der bisher unerfüllte Kinderwunsch erweist sich als zunehmende Belastung für ihre Vorzeige-Ehe. Gänzlich unbekümmert ist hingegen Jessica, eine auf verheiratete Männer spezialisierte Singlefrau, bis sie sich ein erstes Mal richtig verliebt – in eine Frau.