Made in Abyss handelt von einem unterirdischen Höhlensystem namens Abyss, das der letzte weitgehend unerforschte Ort auf dieser Welt ist. Niemand weiß, wie tief diese gigantische Erdgrube reicht, die von allerhand eigenartigen Kreaturen bewohnt wird und in denen man immer wieder mysteriöse Reliquien findet, deren Zweck dem heutigen Menschen noch unerschlossen sind. Viele Generationen von tapferen Abenteurern hat es schon in die Tiefen des Abyss verschlagen, doch kehrten viele von dort niemals zurück.
In Oosu, einer Stadt am Rande des Abyss, lebt das kleine Waisenmädchen Rico, die davon träumt, genauso wie ihre Mutter einmal eine große Höhlenforscherin zu werden und den Geheimnissen der Höhlen auf die Spur zu kommen. Eines Tages trifft sie auf einem Forschungsausflug auf einen geheimnisvollen kleinen Jungen, der sich schließlich als Roboter herausstellt …