Clifford ist ein roter Welpe und so winzig klein, dass er in Emily Elisabeths Hand passt. Er war der Kleinste seines Wurfes und als Emily Elisabeth ihn das erste Mal sah, stand für sie fest: dieser Hund war für sie bestimmt! Und Clifford dankt es ihr jeden Tag aufs Neue, denn so klein wie er auch ist, so riesengroß ist sein Herz.
Emily Elisabeths Familie, die Howards, wohnen in einem Mehrfamilienhaus. Hier leben noch viele andere Haustiere, mit denen Clifford schnell Freundschaft schließt, zum Beipiel mit Schneeweißchen, Emily Elisabeths Kaninchen, die für Clifford die Rolle der großen Schwester übernimmt. Oder die beiden quirligen Katzen Flo und Zo, mit denen Clifford so gerne herumtollt; die Mäusefamilie Sidarsky und José, der Hund von Emily Elisabeths Freundin Nina.
Gern schaut auch Norville, der schlaue Vogel, vorbei, um mit Clifford ein Schwätzchen zu halten. Sie alle haben Clifford ins Herz geschlossen, denn er beweist immer wieder, dass er Sinn für Freundschaft, Teamgeist und Gerechtigkeit besitzt.