Als der Sohn seines Collegefreundes auf mysteriöse Weise bei einem Mexiko-Urlaub stirbt, schickt San Franciscos Bürgermeister Monk zu den Untersuchungen vor Ort. Glaubt man dem Bericht des örtlichen Gerichtsmediziners, ist der junge Mann bei einem Fallschirmabsturz ertrunken. Doch Monk hat Schwierigkeiten sich auf den Fall zu konzentrieren, da sein Gepäck - bestehend aus 18 Koffern - kurz nach der Ankunft in Mexiko gestohlen worden ist. Die Koffer enthielten neben seiner Kleidung und Ersatzkissen auch einen Jahresvorrat an 'sicheren' Nahrungsmitteln und Monks bevorzugter Mineralwasser-Marke. Allerdings verhindern nicht nur Hunger und Durst, dass Monks sich voller Aufmerksamkeit dem Todesfall widmen kann, denn anscheinend trachtet jemand Monk nach dem Leben und verübt ständig Anschläge auf sein Leben: So entkommt Monk erst in letzter Sekunde einem rasenden Pick up, und auch die explosive Vorrichtung hinter einem Bild in seinem Hotelzimmer verfehlt Monk nur knapp. Da es weder Zeugen für die mörderischen Vorfälle gibt, noch die Polizei vor Ort durch besondere Cleverness glänzt, ist Monk bei der Aufklärung auf sich alleine gestellt. Erst die Erwähnung eines anderen ungelösten Mordes, bei dem das Opfer angeblich durch einen wilden Löwen übel zugerichtet wurde, lässt Monk aufhorchen.
Monk kehrt in dem Film Mr. Monk's Last Case: A Monk Movie wieder.
Ob es wirklich der letzte Fall des Adrian Monk sein wird, steht nicht fest. Es ist allerdings leider das letzte Mal, dass Monk mit seiner deutschen Stimme spricht, denn Bodo Wolf, fester Synchronsprecher der Rolle seit Start seit 2002, ist Ende November 2023 im Alter von 79 Jahren verstorben.
Adrian Monk, brillanter Detektiv mit Zwangsstörungen aus San Francisco, kehrt zurück für einen vielleicht letzten Fall, bei dem es nochmal sehr persönlich wird. Denn seine geliebte Stieftochter Molly, gespielt von Caitlin McGee (Mythic Quest), eine Journalistin, die sich auf ihre Hochzeit vorbereitet, ist in die Sache verwickelt.